StoryEditor
Hrvatskabit će za sve

U svijetu se ‘mućka‘ 160 cjepiva protiv Covid-a. Stručnjak nam je pojasnio kako djeluju 4 ključne tehnologije te kakve bi se još vakcine mogle pojaviti

15. veljače 2021. - 15:02

Pandemija koronavirusa ne usporava, štoviše, pojavljuje se sve više mutiranih varijanti kojima znanstvenici nastoje doskočiti. Istodobno u velikom broju laboratorija i dalje traje posao na kreiranju novih cjepiva, a najnovije podatke o tome što trenutno priprema i što nam je na raspolaganju da se zaštitimo od COVID-a 19 otkrio nam je dr. sc. Bojan Polić, profesor na Zavodu za histologiju i embriologiju, koji se istraživački bavi imunologijom u okviru Znanstvenog centra izvrsnosti za virusnu imunologiju i cjepiva sa sjedištem na Medicinskom fakultetu u Rijeci.

- U svijetu je trenutno više od 160 cjepiva u različitim fazama ispitivanja, točnije 69 cjepiva je u različitim fazama kliničkog ispitivanja, a 89 ih je u pretkliničkoj, eksperimentalnoj fazi. Od spomenutih, njih 20 se nalazi u trećoj fazi kliničkog ispitivanja, a 10 ih je odobreno za ograničenu ili punu upotrebu u različitim zemljama svijeta.

U EU-u, SAD-u i Velikoj Britaniji su do sada odobrena tri cjepiva: Pfeizer/Biontech, Moderna i Oxford/Astra Zeneca. Prva dva se temelje na mRNK, a posljednje na adenovirusnom vektoru (DNK vektor). Općenito, sva navedena cjepiva se temelje na uglavnom četiri osnovne platforme/tehnologije: 1. mRNK cjepiva, 2. cjepiva koja koriste adenovirusne vektore, 3. cjepiva koja koriste proteine ili peptide i 4. cjepiva koja koriste umrtvljene viruse.

Možete li objasniti na kojem principu svako od njih potiče naš imunološki odgovor?

- Cjepiva koja koriste mRNK tehnologiju, a koja se nalaze u trećoj fazi ispitivanja ili su već odobrena su cjepiva tvrtki: Pfeizer/Biontech (SAD/Njemačka), Moderna (SAD) i CureVac/Bayer /GSK (Njemačka/Njemačka /VB). Radi se o sintetskom mRNK ili hrvatski glasničkoj ribonukleinskoj kiselini (gRNK) u kojoj se nalazi genetski kod za sintezu vršnog ili S („spike“) proteina SARS CoV-2 virusa.

Molekule mRNK su inače normalno prisutne u našim stanicama i služe za prijenos upute (genetskog koda) s DNK molekule (odgovarajućega gena) za sintezu proteina. U slučaju cjepiva sintetska mRNK molekula, koja prenosi uputu za sintezu S proteina virusa se pakira u lipidne (masne) čestice kako bi mogla ući u naše stanice. Prilikom ulaska u stanice odmah započinje sinteza S proteina, koji potiče naš imunološki sustav na stvaranje specifične imunosti.

Ono što naš imunološki sustav prepoznaje na svakom stranom proteinu, pa tako i spomenutom S proteinu, jesu mali njegovi dijelovi, tzv. epitopi, na koje reagira bilo protutijelima (B-epitopi) ili limfocitima T (T-epitopi). Dakle, obično na jednom proteinu imamo čitav niz B i T epitopa na koje je naš imunološki sustav sposoban stvoriti široki spektar oruđa za njegovu eliminaciju.

Protutijela ili imunoglobulini koje proizvode diferencirani limfociti B (plazma stanice) su sposobna neutralizirati virusnu česticu i spriječiti njezino vezanje za receptor (u slučaju ovoga virusa ACE-2 receptor na našim stanicama), dok su limfociti T učinkovitiji u ubijanju inficiranih stanica.

U čemu je prednost cjepiva baziranih na mRNK, koja se smatraju modernijima?

- Prednost je u tome što su u potpunosti sintetska, dakle ne treba nam nikakav biološki materijal, odnosno stanice za njihovu proizvodnju. Molekula mRNK se ne integrira u naš genom i ne mijenja ga, te ima ograničenu stabilnost koja se mjeri u satima, nakon čega se razgrađuje.

Sintetski mRNK i modifikacija njegovih nukleotida nam omogućuje i nekoliko dodatnih stvari kojima možemo utjecati na jakost imunološkog odgovora: regulaciju stabilnosti, povećano stvaranje proteina i doziranje nespecifičnog poticanja imunološkog odgovora, adjuvantnog učinka. Cjepivima Pfeizer /Biontech i Moderna je već procijepljeno više od 15 milijuna ljudi širom svijeta te su se pokazala učinkovitima i sigurnima s relativno blagim nuspojavama.

U ovoj skupini je još i cjepivo tvrtke CureVAc, koje završava treću fazu klinčkih ispitivanja.

Nekoliko cjepiva iz druge skupine koju ste spomenuli također su u trećoj fazi ispitivanja ili su već odobrena. Što o njima možete reći i koje su njihove eventualne prednosti?

- Cjepiva iz druge skupine koja koriste adenovirusne vektore, a u trećoj su fazi kliničkih ispitivanja ili su već odobrena jesu Oxford/AstraZeneca (VB/Švedska), Johnson & Johnson (SAD), Gamaleja institut (Rusija), CanSinBio (Kina) i dr. Kod ovih cjepiva se radi o adenovirusnom (DNK) vektoru kojemu su odstranjeni svi adenovirusni geni koji su potrebni za replikaciju adenovirusa, a umjesto njih je umetnut gen za S protein SARS CoV-2 virusa.

Da bi se ovaj vektor ubacio u nače stanice prilikom cijepljenja, potrebno ga je „upakirati“ u adenovirusnu česticu. To se postiže u posebnim staničnim linijama za pakiranje koje posjeduju adenovirusne gene važne za sintezu virusnih čestica u koje se pritom upakira i naš vektor. Prilikom cijepljenja spomenute virusne čestice samo jednom mogu inficirati naše stanice kako bi vektor mogao ući u njih, ali se te virusne čestice više ne mogu reproducirati jer adenovirusni vektor ne posjeduje adenovirusne gene koji bi to omogućili.

Kada adenovirusni vektor sa genom za S protein uđe u stanicu, dolazi do sinteze mRNK, a potom i samoga S proteina, koji dovodi do imunizacije. Adenovirusni vektori se ne ugrađuju u naš DNK, nešto su stabilniji od mRNK, no nakon određenog vremena bivaju također razgrađeni u našim stanicama. Upotreba adenovirusnih vektora u kreiranju cjepiva je već relativno dugo poznata i u kliničkoj upotrebi, kao što je npr. cjepivo protiv ebola virusa.

U slučaju cjepiva Oxford/AstraZeneca koristi se adenovirusni vektor temeljen na adenovirusu koji inficira stanice čimpanzi, dok su ostala spomenuta cjepiva temeljena uglavnom na Ad5 i Ad26 adenovirusnim vektorima. Kod ruskog cjepiva Sputnik V se koristi kombinacija Ad5 i Ad26 vektora prilikom imunizacije.

Samo je Oxford/AstraZeneca cjepivo odobreno od europske i britanske agencije za lijekove i pokazalo je visoku učinkovitost u zaštiti od infekcije, točnije između 62 i 90 posto, i pruža gotovo potpunu zaštitu od težih oblika bolesti i smrtnog ishoda. No unatoč tome postoji prilično nepovjerenje prema tom cjepivu. Kako to komentirate?

- Prijepori oko učinkovitosti Oxford/AstraZeneca cjepiva su pretjerani i proizlaze iz činjenice da je tijekom treće faze kliničkih ispitivanja iz nepoznatih razloga mijenjan protokol doziranja cjepiva, gdje je utvrđeno da protokol doziranja kod dvije imunizacije s pune dvije doze dovodi do zaštite od infekcije od 62 posto, a u slučaju primjene pola prve doze i cijele druge doze i do 90 posto zaštite.

Isto tako, nije u dovoljnoj mjeri obuhvaćena populacija ljudi iznad 55 godina, pa je broj inficiranih u toj skupini bio vrlo mali i nedovoljan da bi se moglo jasno zaključiti koliko je učinkovito cjepivo u toj dobnoj skupini. No, budući da se imunološki sustav ipak ne razlikuje drastično od osoba koje su nešto mlađe od 55 godina i onih starijih, logično je da ne treba očekivati niti velike razlike u imunološkom odgovoru.

U svakom slučaju, klinička studija je pokazala da nas ovo cjepivo i u spomenutoj skupini iznad 55 godina u potpunosti štiti od teških oblika bolesti i smrti.

image
Kenzo Tribouillard/AFP

Ipak, puno se govori i o slaboj učinkovitosti ovoga cjepiva prema tzv. južnoafričkoj varijanti virusa!?

- U testiranjima koja su provedena u Južnoj Africi uočen je veći broj inficiranih u skupini koja je dobila ovo cjepivo, no i u tim slučajevima nije bilo težih oblika bolesti i smrti. Dakle, ako i postoje varijante virusa, kao što je južnoafrička, koje do neke mjere mogu izbjeći neutralizaciju protutijelima, još uvijek postoji solidan imunitet limfocitima T, koji nas štiti od teških ishoda bolesti. U slučaju prilično spominjanog cjepiva Sputnik V, koje koristi kombinaciju različitih adenovirusnih vektora, učinkovitost je oko 90 posto prema nedavno objavljenoj studiji u uglednom časopisu Lancet.

Među našim građanima postoji prilično podozrenje prema ruskom cjepivu Sputnik V budući da nije prošlo kroz redovite procedure i počelo se koristiti prije završetka treće faze. S druge strane, unatoč tome što nije odobreno od strane Europske agencije za lijekove, ono se već koristi u Mađarskoj!

- Rusko cjepivo Sputnik V još nije registrirano u EU-u, SAD-u i Velikoj Britaniji. To je cjepivo bilo neuobičajeno rano odobreno od ruske regulatorne agencije, već nakon druge faze kliničkih ispitivanja, a treća faza se provodila „u hodu“ i nedavno je završila. Interesantno je da je to cjepivo već distribuirano u zemlje trećeg svijeta, te u neke europske zemlje kao što su Mađarska i Srbija, a da još uvijek nije zatražena njegova registracija od strane regulatornih agencija u EU-u, SAD-u i Velikoj Britaniji.

No, treba napomenuti da je u tijeku suradnja AstraZenece i Gamaleja instituta u smislu kliničkih ispitivanja 1. i 2. faze, kombiniranog cjepiva temeljenog na postojećim cjepivima ovih institucija.

I oko kineskog cjepiva postoje brojne nepoznanice, pa zato i nepovjerenje javnosti!?

- Za kinesko cjepivo tvrtke CanSinBio nema jasnih podataka o učinkovitosti i sigurnosnim aspektima. I ono je odobreno vrlo rano, već nakon druge faze kliničkih ispitivanja u Kini. Ono je također već distribuirano u različite zemlje Azije i Afrike, a za sada nije zatražena registracija u EU-u, VB-u i SAD-u.

U bliskoj budućnosti možemo očekivati i cjepiva treće grupe, koja se baziraju na virusnom proteinu ili peptidima. Odakle ona dolaze i u kojoj su fazi ispitivanja?

- Cjepiva koja se baziraju na virusnom proteinu nalaze se u trećoj fazi ispitivanja, a to su cjepiva tvrtki: Novavax (SAD), Modicago (SAD), i druga. Cjepivo tvrtke Novavax je u ubrzanom postupku registracije pri EMI. Radi se o sintezi S proteina uz pomoć bakulovirusnog vektora (virusni vektor specifičan za stanice insekta) u staničnoj liniji podrijetlom iz insekta.

Odgovarajućom modifikacijom se spomenuti S protein pakira u nanočestice koje se koriste za imunizaciju. Ovo cjepivo je pri kraju 3. faze kliničkih ispitivanja, no još uvijek nema javno objavljenih podataka o njegovoj učinkovitosti i sigurnosti. Kod tvrtke Modicago se radi o proizvodnji S proteina u stanicama duhana, gdje također dolazi do formiranja proteinskih nanočestica koje se koriste za imunizaciju.

U Kini se navodno pripremaju još dva cjepiva, ali stiže i jedno indijsko. Što se zna o tim cjepivima?

- To su cjepiva četvrte grupe koja koriste umrtvljeni virus, a ona su u trećoj fazi kliničkog ispitivanja ili su već odobrena u nekim zemljama. Radi se o cjepivima tvrtki: Synovac (Kina), dva cjepiva kineske tvrtke Synopharm koje je kreirano u suradnji s Wuhanskim i Pekinškim institutom, te Bharat Biotech (Indija). Radi se o klasičnom načinu proizvodnje cjepiva gdje se umnoženi virus, u odgovarajućim stanicama, umrtvi posebnim postupkom kako bi se spriječila replikacija virusa, te se potom cijele umrtvljene virusne čestice koriste u cjepivu.

S obzirom na to da virusne čestice sadrže različite virusne proteine, onda je i odgovor imunološkog sustava usmjeren na više virusnih proteina. Premda takva cjepiva stvaraju široku paletu imunoloških oruđa, rizik od eventualne križne reaktivnosti s našim antigenima, pa i nuspojava, je veći nego u slučaju modernih jednojediničnih cjepiva, usmjerenih na jedan virusni protein.

Cjepiva tvrtki Synovac i Synopharm su odobrena za upotrebu već u vrlo ranoj fazi, točnije nakon dvije faze kliničkih ispitivanja. Postoje podaci samih tvrtki o 50 posto (Synovac) i 80 posto (Synopharm) učinkovitosti njihovih cjepiva, no ne postoje javno dostupni podaci o kliničkim ispitivanjima gdje bi se jasno mogao vidjeti i stupanj sigurnosti ovih cjepiva. Ova cjepiva se već koriste u Kini i drugim zemljama Azije i Afrike, a nedavno je cjepivo isporučeno i Srbiji (Synovac). Interesantno je da Kina nije zatražila registraciju ovih cjepiva u EU-u, Ujedinjenom Kraljevstvu i SAD-u.

Vjerujmo EU taktici


Iz svega proizlazi da su određeni strahovi opravdani u slučajevima preskakanja utvrđenih procedura. Slažete li se s tim i što možete poručiti našim građanima?

- Kad govorimo o cjepivima, ili drugim medicinskim proizvodima, izrazito je važno da se poštuju standardi njihova testiranja jer se tek nakon provedenih svih faza kliničkog istraživanja može zaključiti o njihovoj učinkovitosti, stupnju zaštite od infekcije i od teških oblika bolesti, i što je vrlo važno, o sigurnosti cjepiva.

Odobrena cjepiva u EU-u su sigurna i učinkovita, te nas štite od najtežih oblika bolesti i smrti, što je svakako najvažnije. EU je rezervirao dovoljan broj doza cjepiva, koji i premašuje njezine potrebe.

Trenutni zastoj u dinamici isporuke će, vjerujem, biti uskoro zadovoljavajuće riješen budući da je Europska unija dovoljno moćna da na različite načine prisili farmaceutsku industriju da ispoštuje isporuku dogovorenih doza cjepiva.

Trebamo imati na umu da su cjepiva „strateška roba“ o kojoj ovisi zdravlje i ekonomija pojedinih zemalja i da ih „veliki igrači“, pored zaštite stanovništva, često koriste i za postizanje određenih političkih ciljeva, htjeli to mi priznati ili ne.

Trenutno je najvažnije da se čim prije cijepimo bilo kojim od EU registriranih cjepiva kako bismo se zaštitili od najtežih ishoda bolesti uzrokovanog ovim virusom, kako bismo se vratili normalnom životu i omogućili našoj ekonomiji da prodiše, poglavito u kontekstu predstojeće turističke sezone.

Želite li dopuniti temu ili prijaviti pogrešku u tekstu?
09. kolovoz 2022 21:09